altérations du gène ATM chez les patients atteints de leucémie…

altérations du gène ATM chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique induisent l'expression génique distincte juin

Contexte

La caractérisation génétique des cellules de leucémie lymphoïde chronique est en corrélation avec le comportement, la progression et la réponse au traitement de la maladie.

Conception et méthodes

Résultats

Conclusions

AU M modifications Au moment où Où sont Présents Du diagnostic Dans environ 25% des Individus atteints de leucémie lymphoïde chronique; CES Modifications SONT Associées A Un motif d’expression génique Particulière et Un sans traitement de INTERVALLE, plus courte.

Mots clés:AU M. lymphoïde leucémie chronique, profil d’expression génique, MLPA, del11q

introduction

Plusieurs proprietes biologiques et Génétiques des cellules leucémiques, Que le Telles statut mutationnel des gènes des Variables de chaîne lourde d’immunoglobuline (IGHV ), 2 aberrations chromosomiques, 3 CD38 et ZAP-70 expression, 4. 5 et p53 dysfonction, 6 présage Une valeur pronostique et ont permis de Importante Repartir les patients Dans des catégories de Osée. paramêtres CÉS sont en fait des facteurs importants prédictifs de la progression de la maladie Indépendants et de la survie.

Conception et méthodes

patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Tous Les échantillons étaient ANALYSES CD38 et versez l’expression de ZAP-70, versez IGHV et statut TP53 des mutations décrites précédemment. 21

L’ADN a été extrait des cellules leucémiques de l’ADN du patient et sans rapport avec la tumeur était de 57 analysée DETERMINER Verser AU M des mutations. Détecte AU M modifications ont été étudiés Dans l’ADN de DETERMINER appariés Verser Cellules buccales des patients leur germinale ou La nature somatique.

la haute performances de Dénaturation analyse de chromatographie en phase de de liquide du AU M gène

Multiplexe sonde de ligatures analyse d’amplification du AU M gène

Test Če se composer de deux Mélanges réactionnels du Contenant des sondes 33 de la versez constitutive 66 AU M les exons Et Les Sondes de Contrôle des gènes Séquences Dans d’Autres Situées. Une aliquote de 150 ng d’ADN génomique dénaturé a été utilisé dans le RECUIT pendentif une nuit des sondes Spécifiques d’exons et la réaction de ligature ultérieure. La PCR a été réalisée avec des amorces Chapiteaux FAM en Utilisant 10 ml d’Une réaction de ligature. Les Produits d’amplification étaient Séparés et à l’aide quantifié d’ONU prisme analyseur génétique ABI 3130 (Applied Biosystems). La surface du Pic versez chaque fragment a été mesurée à l’aide d’analyse GeneScan V.3.7 logiciel (Applied Biosystems) et les Données ont été analysées Avec le logiciel Coffalyser (MRC-Bas). Les resultats sont en cours rapportés Comme le rapport entre le nombre de copies de l’allèle (Relatif Nombre de copies) des cellules Provenant d’onu ont atteint des patients de CLL ET des sains Témoins. Un rapport de 1 devrait Être Obtenu si les Deux allèles Sont presentes; Une réduction juin ous augmentation des faits de la zone de pointe à 0,7 OÜ 1,3 était Comme indication de Considéré suppression d’en juin juin juin ous les doubles emplois, respectivement.

L’analyse statistique de l’intervalle sans traitement

extraction de l’ARN et l’oligonucléotide microréseau

L’ARN a été extrait à totale l’aide de la procédure RNeasy (Qiagen), SELON le fabricant&instructions les; # X02019. Directeur Tous les échantillons ANALYSES contenaient 90% au Moins de cellules leucémiques. HGU133 plus puces géniques 2.0 (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) étaient UTILISE Déterminant les Verser profils d’expression des gènes. De Plus amples détails sont Fournis verser l’en Conception et méthodes supplementaires en ligne .

Méthodes statistiques Pour l’analyse des microréseaux

Test Un t était appliquée Verser des gènes exprimés identifiant de Manière différentielle Entre les Différentes sous-CLL: sonde-ensembles Nécessaires de Verser Sont expression Avoir juin moyenne supérieure à 100, Dans au moins groupe un, non P La Valeur de 0,05 OU MOINS et non facteur de variation de 1,5, plus ous. annotations de gènes Fonctionnelles étaient identifiées en Utilisant la BASE DE DONNEES DAVID (http://david.abcc.ncifcrf.gov ).

Polymerase en temps réel Une analyse quantitative de la réaction en chaîne

Kit RT-pour-PCR Un microgramme d’ARN totale était transcrit de Manière inverse en Utilisant l’avantage (Clontech, Mountain View, CA, USA). En temps réel par PCR quantitative (Q-PCR) a été réalisée avec PRISM non 7500 Système de détection de séquence ABI et le colorant vert SYBR (Applied Biosystems). Des amorces ont été concues en Utilisant le logiciel Primer Express 1.5.1 (Applied Biosystems).

De Plus amples détails sont Fournis verser l’en Conception et méthodes supplementaires en ligne ; les symboles et les amorces Génétiques sont Répertoires Dans Supplémentaire en ligne Tableau S2 .

La modélisation moléculaire du domaine kinase ATM

Verser EVALUER la congruence du modèle architectural Proposé, Nous Avons aussi verifie si les Acides aminés Essentiels Pour l’activité de la kinase sont correctement à l’intérieur de la Situés structure. De plus les précisement, Nous Avons Identifié la position de de de la lysine, Qui interagit Avec le groupe phosphate de l’ATP et de l’acide aspartique Qui Agit Comme accepteur de protons, Qui sont les Deux Résidus du site actif Directement impliqués Dans l ‘ kinase activity. Le premier ministre de bureaux Deux Résidus Dans l’ATM Semble Être le Lys2717 invariant, il Aligne voiture avec précision avec Lys833 de PI3K porcine&# X003b3 ;, Qui à son fils Fils Tour Est Connue Est comme la lysine du site actif versez cette kinase homologue. 27 Le résidu d’accepteur de protons Dans l’ATM se revele la Asp2870 Être invariante étant Donné sa coïncidence géométrique Avec le résidu d’acide aspartique catalytique d’annoté Une Autre kinase structurellement caractérisé (la structure de l’APB de 1VYW, la division cellulaire de la kinase protéine 2) Qui est OBSERVEE après la superposition rigide de ce dernier la structure de de de notre modèle de.

Résultats

La haute performances de Dénaturation analyseur de chromatographie en phase de de liquide Verser les mutations ATM

AU M géniques mutations ponctuelles Chez les patients atteints de LLC. de la

En outré, neuf variantes ous des polymorphismes différents, vous vous Definis sur la Base de Données des référencées, ont été trouvées Chez 14 patients (Supplémentaire en ligne Tableau S3 ); leur signification fonctionnelle de est inconnue. AU M des mutations, des variantes et des polymorphismes ont également été évalués Dans 180 volontaires en bonne santé, versez testeur, DANS LES Contrôles appariés, bureaux de SI VARIANTES ségrégation Dans la population italienne et de Déterminant leur fréquence (Supplémentaire en ligne Tableau S3 ).

analyseur Multiplex ligatures d’amplification sonde versez AU M Eliminations / duplications

Relation Entre AU M mutations genetiques ET des facteurs pronostiques

patients les SOUFFRANT AU M mutations ponctuelles

L’analyse de la séquence d ‘ IGHV Dans les huit gènes AU M -mutées CAS ont Montré Qué six non mutées avaient IGHV et deux (MR 3664; AE 5646) Avait muté IGHV (Tableau 2).

Caracteristiques BIOlogiques ET des Cliniques de étudiés de LLC des patients.

Six patients ÉTAIENT au stade A et Deux Dans l’étape B (GF 3706; PD 3988); Trois patients (AE 5646; GF 3706; DP 3988) avaient lymphadénopathie. Au moment où where de l’analyse des donnees, six des patients Huit SOUFFRANT AU M mutation Subi non traitement Avait (MR 3664; PD 3988; GF 3706; ID 5637; CG 5116) et l’intervalle libre de traitement médian de 30,0 mois Était.

patients les SOUFFRANT AU M suppressions

non mutées Tous les six patients avaient IGHV. CD38 était positif Dans Quatre des six CAS (CS 5700; PF 5216; PA 5704; VR 3835) et Dans l’ensemble, plus de 20% des cellules leucémiques ont Exprime l’antigène. ZAP-70 était positif Dans Tous les CAS.

patients Cinq ÉTAIENT au Stade A et juin Dans l’étape B (CC 5394); patients Quatre- (CC 5394, CS 5700; PF 5216 VR 4046) avaient lymphadénopathie. Au moment où where de l’analyse des Données, Tous les 11q23 patients avaient supprimés et l’Été Traités de libre intervalle de traitement médian de 23,5 mois Était.

Les sans de patients AU M délétions mutations OÜ

Quarante-trois des Cas de LLC 57 ANALYSES ont Montré Aucune AU M mutation du gène juin OÜ 11q23 suppression (tableau 2). Deux patients avaient del17p13, mais seulement juin Dans plus de 20% de de des cellules leucémiques, ET patients non non non eu TP53 La mutation du gène. En 16/43 (37%) des non mutées CAS, IGHV l’état du gène a été enregistré. CD38 a eté Dans POSITIFS 8/43 (19%) des CAS et ZAP-70 était exprimee Dans 12/39 (31%) patients. Trente et patients de l’ONU ÉTAIENT au stade A, neuf au stade B et trois au Stade C. Au moment où where de l’analyse des donnees, 26/43 patients avaient Été Traités et l’intervalle libre de traitement de 64,2 Était médian mois. Quand AU M -Sourdines ET patients étaient supprimés Comparés aux sans de patients AU M des modifications, la différence Dans l’intervalle sans traitement des significatifs ÉTAIT (statistiquementP = 0,0032.BP) (figure 1).

L’analyse statistique de la survie sans traitement de. L’évaluation de l’intervalle en libre-traitement AU M -rapport aux Par les sans de patients de sourdines et de LLC atteints de patients AU M des altérations.

analyse de Biopuces Dans des cellules de leucémie lymphoïde chronique avec AU M mutations ponctuelles

Verser EVALUER les Effets de AU M mutations sur les cellules CLL, Nous Avons Effectué analyser juin genetic de profil d’expression sur 41 des 57 patients de LLC avec Connue AU M mutationnel statut. Nous Avons d’Abord utilisé juin approche non supervisée des appliquant Autres critères non Spécifiques filtrage: classification hiérarchique basée sur juin liste de 226 gènes Sélectionnés juin Montré Que trois des Cinq AU M -mutées CAS étaient Inclus dans le même groupe de patients; de la note, Deux Échantillons hébergeaient la même AU M mutation (1435G&# X0003e; T) (Donnees non illustrées ).

Par la suite, Nous Avons Effectué juin analyseur supervisee la comparant AU M -CAS avec les échantillons Restants CLL muté; Comme le montre la figure 2A. cette approche non non commun de modèle d’expression Révélé les Cas de Verser LLC avec AU M mutations, l’identification d’ensemble non de 32 gènes exprimés de Manière différentielle. Parmi Ceux-ci, sur non trouvé Dans la transduction du signal de plusieurs gènes (TGFBR3. Axin2. CD180. GABRB2. BACE2 ), Régulation de la transcription (RXRA. eIF4A. XBP1 ), L’angiogénèse (LAMA5. COL4A3. TMPRSS6 ), L’apoptose et la régulation du cycle cellulaire (SRGN. LY86. SEPT10 ) (Supplémentaire en ligne Tableau S4 ). Remarquablement, Ont Obtenu des Résultats similaires lorsque la même comparaison a été éffectuée à l’exclusion des CAS MLPA-Positifs (Donnees non illustrées ): Cette approche a été entreprise la signature versez Que de prouver AU M mutations est indépendante de 11q23 suppressions.

Entre comparaison AU M -Et De LLC MUTE non mutées des patients. les gènes exprimés de Manière différentielle Entre AU M -et muté AU M Type de De sauvage (WT) des CAS Dans Tous Les ANALYSES de LLC patients (A) et IGHV SUJETS non mutées (B). upper légende: vert Représente AU M -muet .

analyse de Biopuces Dans des cellules de leucémie lymphoïde chronique avec AU M suppressions

L’analyse non supervisée sur des Échantillons CLL a Souligné Que Quatre des six patients MLPA-Positifs étaient Inclus dans le cluster avec AU M -mentionnés ci-dessus les mutées de (Donnees non illustrées ).

Nous Avons ensuite Effectué juin analyseur supervisee en Utilisant essai non t Entre les CAS MLPA-Positifs et les Autres Échantillons CLL, indépendamment de AU M des mutations (figure 3A). Cette COMPARAISON ONU Identifié 98 exprimés gènes différentiellement, Comme INDIQUE DANS LE Supplémentaire en ligne Tableau S5. Parmi les Groupes Fonctionnels Les plus importantes, Nous Avons Trouvé Différents gènes impliqués Dans la transduction du signal (TCL1A. P2RX1. CNR1. IL10RA. CXCR5. CACNA1A. FMOD. TXNDC5 ), Régulation de la transcription (RXRA. BMI1. ZNF92. NR4A2. EIF3C. HOXC4. ZNF331 ), L’adhésion cellulaire (PCDH9. SIGLEC10. VCL. LY9. COL18A1. CNTNAP2 ), Le métabolisme lipidique (APOD. ALG13. NPC2. FDX1. ALOX5. TSPO. PAFAH1B2. NRIP1 ) Et de l’organisation du cytosquelette (DMD. ADD3. TUBB6 ).

Comparaison Entre MLPA + et MLPA&# X02212; patients les de de LLC. Identification de 98 gènes exprimés de Manière Differentielle Entre MLPA + CAS Et Les Echantillons de Restants CLL. légende supérieur: violet MLPA + Représente CAS, vert clair MLPA&# X02212; des CAS (A). Corrélation .

De plus les les, resultats mis Ont ANE en signature de preuve AINSI associee à distinctifs AU M des délétions, Associée à l’ONU effet de dosage génique. En effet concomitante, parmi les gènes vers le bas module, Nous Avons Détecte juin expression de plusieurs transcrits sur la Réduite région du chromosome 11q22 localisées-q23, dit Que AU M. FDX1. MLL. CUL5. IL10RA. BIRC3. CXCR5. UBE4A. TMEM123. CCDC84. PAFAH1B2. CWF19L2 et KIAA0999 Gènes.

Conformement à Résultats CES, la diminution des niveaux de CET ensemble de gènes d’expression en corrélation Avec le pourcentage,, de cellules portant la délétion (figure 3B).

En outré, Comme déjà fait Verser AU M mutations, d’exclure les AFIN Effets de IGHV mutationnel statut, la même analyseur a été réalisée sur des Échantillons de CLL Exclusivement avec non mutée IGHV. la Réalisation (Les analogues RésultatsDonnees non illustrées ).

Pour valider les resultats de puces à ADN, Nous Avons Effectué analysent juin patients Q-PCR sur les Cinq atteints de LLC avec AU M mutations, Cinq- čas MLPA-POSITIFS ET Cinq- sans CLL AU M des altérations. Comme Prévu, Pearson&L’indice de corrélation Entre l’expression du gène et Q-PCR; # x02019 &# X00394; CT des faits Était Élevé, Ce Qui CONFIRME Une bonne concordance des resultats de techniques bureaux de deux.

En outré, Nous Avons également Evalue l’expression d’ensemble non de transcriptions déréglementés en CLL avec Souvent AU M des altérations. En conformité avec les Données d’expression génique, BACE2 et TMPRSS6 ÉTAIENT significativement Regules à la Baisse Dans Les Deux AU M -La retraite de Et Les patients, au Québec Alors PCDH9 et RXRA ont été modulée dans le Seņs Opposé DANS CES DEUX sous-classes de pair rapport à l’Autre CLL (La figure 2C ligne supplémentaire ).

Enfin, lorsque Nous Avons Etendu l’analyse à juin de cohorte CAS supplementaires, NE pas Cinq- avec CLL AU M mutations ponctuelles ET CLL avec cinq del11q, Ont Comparables Obtenu des Résultats (Donnees non illustrées ).

mutations Modélisation des ATM de des Protéines

Compte Tenu de CES EFFETS Important Dans Une région critique pour la liaison du co-facteur, et mutations R2691C P2699S sont chacun Censes à l’activité kinase de l’nuire ATM.

La modélisation I826L pas de n’à était Evalue la mutation se DEPUIS Situé en dehors du domaine de PI3K-like.

Discussion

Nos Résultats suggèrent Que la AU M Comporte se gène Comme le TP53 GENE: 19 suppressions ET mutations PEUVENT Être des Processus Indépendants, Mais les Deux Affecter le pronostic. Considerant les suppressions Et Les mutations Du AU M. CES Modifications de PRESENTES SONT DANS proportion is a très Important de patients leucémiques à la présentation (24,6%). En Particulier, DANS CETTE ETUDE étaient étudiés Seuls les patients de 65 ans, plus bas OÜ, Ce Qui Pourrait Expliquer La Frequence des mutations. 30. 31

Il était recemment Gènes Que d’Autres Rapporté (à savoir NCAM1. TTC12. ANKK1. DRD2. TMPRSS5. ZW10. USP28. HTR3B. HTR3A. PLZF. NNMT. C11orf71. RBM7. REXO2. FAM55A. FAM55B et TSLC1 ) Sont Inclus dans la région minimale supprimée sur 11q; 35 Dans notre cohorte, des transcriptions et des bureaux ont été vers le bas-module, sans différence significative par rapport à Mais la série CLL entier.

De même, Ouillette et al. 36 Identifié association Entre juin Fréquente AU M des suppressions et des Pertes de monoallélique Mre11 et / ou H2AFX ; en ligne AVEC CES Résultats, les niveaux d’ARNm ÉTAIENT, plus Faibles, Mais pas de Manière significative, DANS LES CAS avec del11q Comparés avec les Autres Échantillons de CLL.

Le profil d’expression du gène de Particulier AU M -ET les patients était supprimés lorsque l’analyse était confirmée à Limitée IGHV CAS non sourdines, Ce Qui suggéré Que AU M SEULES des altérations Génétiques des modifications de l’PEUVENT induire l’expression génique.

Nos Resultats suggèrent Qué les suppressions Et Les mutations Du AU M le gène d’expression profil affecte génique. Cependant, les gènes impliqués sont différents Dans Les Deux Groupes, avec seulement Quatre gènes couramment déréglementés Dans les Deux de LLC de patients à la foie et muté supprimés AU M. Ce Qui Que Indique, au niveau biologique, Différentes Mécanismes pourraient Être impliqués Dans la déficience des VOIES ATM, mais non fournissent effet clinique indésirable Similaire.

Les différences dans la PERSONNES personnes observées profil d’expression génique chez AU M -les Cellules leucémiques mutées PEUVENT Être Les La CONSÉQUENCE de mutations Dans Différentes régions de codage. En effet, les mutations personnes de DANS LES CAS étudiés ici ont lieu Dans des exons différents, vous vous conduit Ce Qui à la dérégulation des Différents Domaines de la protéine ATM: Compte Tenu du petit Nombre de patients, juin comparaison du profil de transcription des différents mutations n ‘une éventuelle approche pas Français English Español, bien Que ACDE pourrait être utile être Pour comprendre la CONSÉQUENCE fonctionnelle de chaque mutation.

Deux patients PORTEURS de la mutation de D479T est tombé dans le même groupe de profils d’expression des gènes suggérant Que la mutation pourrait être jouer non rôle dans le comportement des cellules leucémiques, même si Aucune Autre preuve sur le rôle de cette mutation la Rapporté ETE.

Remarques

La version en ligne de l’article de cette annexe juin juin supplémentaire.

Paternité ET fournir d’Informations A

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